Anormalidades genéticas en nevus congénitos de grandes a gigantes: más allá de las mutaciones NRAS.

Martins da Silva V , Martinez-Barrios E , Tell-Martí G , Dabad M , Carrera C , Aguilera P , Brualla D , Esteve-Codina A , Vicente A , Puig S , Puig- Butillé JA , Malvehy J

Resumen

Los nevus melanocíticos congénitos grandes y gigantes (CMN, por sus siglas en inglés) son lesiones melanocíticas poco comunes causadas en su mayoría por la alteración NZ postcigótica. La caracterización molecular generalmente se centra en los genes NRAS y BRAF en una muestra única de biopsia del CMN. Sin embargo, los CMN grandes / gigantes pueden exhibir diferencias fenotípicas entre áreas distintas, y los pacientes difieren en características tales como la presencia de múltiples CMN o lesiones similares a spilus. 

En este documento, hemos caracterizado una serie de 21 CMN grandes / gigantes que incluyen pacientes con nevus tipo spilus (9/21 pacientes, 42.8%). En total, se analizaron 53 muestras de biopsias congeladas frescas correspondientes a 40 áreas caracterizadas fenotípicamente de CMN grandes / gigantes y 13 lesiones satélites con un panel multigénico y secuenciación de ARN. La detección mutacional mostró mutaciones en el 76,2% (16/21) de CMN grandes / gigantes. Se encontró una mutación NRAS en el 57,1% (12/21) de los pacientes, y las mutaciones en otros genes como BRAF, KRAS, APC y MET se detectaron en el 14,3% (3/21) de los pacientes. La secuenciación de ARN mostró la transcripción de fusión ZEB2-ALK y SOX5-RAF1 en CMN grande / gigante de dos pacientes sin mutaciones sin sentido. Ambas alteraciones no se detectaron en la piel no afectada y se detectaron en diferentes áreas de la piel afectada. Estos hallazgos sugieren que CMN grande / gigante puede resultar de eventos moleculares distintos además de mutaciones NRAS, incluidas mutaciones puntuales y transcripciones de fusión.

Fuente: PubMed

Genetic Abnormalities in Large to Giant Congenital Nevi: Beyond NRAS Mutations.

Abstract

Large and giant congenital melanocytic nevi (CMN) are rare melanocytic lesions mostly caused by postzygotic NRAS alteration. Molecular characterization is usually focused on NRAS and BRAF genes in a unique biopsy sample of the CMN. However, large/giant CMN may exhibit phenotypic differences among distinct areas, and patients differ in features such as presence of multiple CMN or spilus-like lesions. Herein, we have characterized a series of 21 large/giant CMN including patients with spilus-type nevi (9/21 patients, 42.8%). Overall, 53 fresh frozen biopsy samples corresponding to 40 phenotypically characterized areas of large/giant CMNs and 13 satellite lesions were analyzed with a multigene panel and RNA sequencing. Mutational screening showed mutations in 76.2% (16/21) of large/giant CMNs. A NRAS mutation was found in 57.1% (12/21) of patients, and mutations in other genes such as BRAF, KRAS, APC, and MET were detected in 14.3% (3/21) of patients. RNA sequencing showed the fusion transcript ZEB2-ALK and SOX5-RAF1 in large/giant CMN from two patients without missense mutations. Both alterations were not detected in unaffected skin and were detected in different areas of affected skin. These findings suggest that large/giant CMN may result from distinct molecular events in addition to NRAS mutations, including point mutations and fusion transcripts.

Unexpected Dermoscopic Findings

Unexpected Dermoscopic Findings  by Josep MALVEHY


https://youtu.be/C0xCz_h9qSM

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Toxicidad cutánea de nuevos tratamientos para el melanoma.

Boada A , Carrera C, Segura S, Collgros H, Pasquali P, Bodet D , Puig S , Malvehy J

Resumen

Nuevos fármacos contra el melanoma avanzado han surgido durante la última década. La terapia dirigida y la inmunoterapia han cambiado el tratamiento de los pacientes con enfermedad metastásica. Junto con su uso generalizado, han aparecido toxicidades por medicamentos y la piel es el órgano objetivo de una parte significativa de ellos. 

Esta revisión resume los efectos secundarios más comunes y el manejo del consenso para mejorar el cumplimiento de las terapias y la calidad de vida de los pacientes. Entre los inhibidores de BRAF, los principales efectos secundarios cutáneos son la fotosensibilidad, la hiperqueratosis plantar y la aparición de queratosis verrucal o carcinoma de células escamosas. 

Se debe prestar especial atención al desarrollo de nuevos melanomas primarios o cambios en los nevus durante la terapia con inhibidores de BRAF. Los efectos secundarios cutáneos más comunes de la inmunoterapia son erupción cutánea, prurito y vitiligo.

Fuente: PubMed

Cutaneous toxicities of new treatments for melanoma.

Abstract

New drugs against advanced melanoma have emerged during last decade. Target therapy and immunotherapy have changed the management of patients with metastatic disease. Along with its generalized use, drug toxicities have appeared and the skin is the target organ of a significant part of them. This revision summarizes the most common side effects and consensus management to improve the compliance of therapies and patients' quality of life. Among the BRAF inhibitors, main cutaneous side effects are photosensitivity, plantar hyperkeratosis, and the appearance of verrucal keratosis or squamous cell carcinoma. Special attention must be paid to the development of new primary melanomas or changes on nevi during BRAF inhibitor therapy. The most common cutaneous side effects of immunotherapy are rash, pruritus, and vitiligo. It remains controversial the possible role of these toxicities as markers of response to therapy.

Impacto de los datos clínicos y personales en la diferenciación dermatoscópica entre el melanoma temprano y los nevus atípicos.

Tognetti L , Cinotti E , Moscarella E , Farnetani F , Malvehy J, Lallas A , Pellacani G , Argenziano G , Cevenini G , Rubegni P 

Resumen

FONDO:

El diagnóstico diferencial de los nevus clínicamente atípicos (aN) y los melanomas tempranos (eMM) todavía representa un desafío incluso para los dermoscopistas experimentados, ya que la dermatoscopia sola no es suficiente para diferenciar adecuadamente estas lesiones cutáneas melanocíticas equívocas (LMS).

OBJETIVOS:

Los objetivos de este estudio fueron investigar cuáles eran los parámetros más relevantes para el diagnóstico diferencial no invasivo entre eMM y aN entre los datos clínicos, personales y dermatoscópicos y evaluar su impacto como factores de riesgo de malignidad.

MÉTODOS:

Este fue un estudio retrospectivo realizado en 450 LMS extirpados de 2014 a 2016 con una sospecha de malignidad. Se recogieron y evaluaron las imágenes estandarizadas de dermolografías de las 450 LMS (300 aN y 150 eMM). También se registraron los datos personales de los pacientes (es decir, edad, sexo, sitio del cuerpo, diámetro máximo). 5 expertos en dermatoscopia cegados al diagnóstico histopatológico realizaron evaluaciones dermatoscópicas. Fleiss 'κ se calculó para medir el nivel de concordancia entre expertos en la descripción de los parámetros dermatoscópicos para cada LMS. El poder de las variables estudiadas para discriminar las lesiones malignas de las benignas también se investigó a través de la estadística F.

RESULTADOS:

Las variables edad y diámetro máximo proporcionaron el mayor poder discriminante ( F = 253 y 227, respectivamente). La red atípica, el velo azul blanco y las rayas blancas brillantes fueron los patrones dermatoscópicos más significativos que sugieren malignidad ( F = 110, 104 y 99.5, respectivamente). Las rayas blancas brillantes fueron el único parámetro dermatoscópico para obtener un valor de concordancia satisfactorio. El género no era un factor discriminante. El peso estadístico específico de los datos clínicos y personales (es decir, "edad del paciente" y "diámetro de la lesión") superó a los de las características dermatoscópicas atípicas.

CONCLUSIONES:

Los datos clínicos y personales objetivos recogidos aquí podrían aportar una contribución fundamental en el diagnóstico correcto de LMS equívocas y deberían incluirse en algoritmos de diagnóstico junto con características dermatoscópicas significativas (es decir, red atípica, velo azul-blanco y rayas blancas brillantes).

Fuente. PubMed

Impact of clinical and personal data in the dermoscopic differentiation between early melanoma and atypical nevi.

Abstract

BACKGROUND:

Differential diagnosis of clinically atypical nevi (aN) and early melanomas (eMM) still represents a challenge even for experienced dermoscopists, as dermoscopy alone is not sufficient to adequately differentiate these equivocal melanocytic skin lesions (MSLs).

OBJECTIVES:

The objectives of this study were to investigate what were the most relevant parameters for noninvasive differential diagnosis between eMM and aN among clinical, personal, and dermoscopic data and to evaluate their impact as risk factors for malignancy.

METHODS:

This was a retrospective study performed on 450 MSLs excised from 2014 to 2016 with a suspicion of malignancy. Dermoscopic standardized images of the 450 MSLs (300 aN and 150 eMM) were collected and evaluated. Patients' personal data (ie, age, gender, body site, maximum diameter) were also recorded. Dermoscopic evaluations were performed by 5 different experts in dermoscopy blinded to histopathological diagnosis. Fleiss' κ was calculated to measure concordance level between experts in the description of dermoscopic parameters for each MSL. The power of the studied variables in discriminating malignant from benign lesions was also investigated through F-statistics.

RESULTS:

The variables age and maximum diameter supplied the highest discriminant power (F = 253 and 227, respectively). Atypical network, blue white veil and white shiny streaks were the most significant dermoscopic patterns suggestive of malignancy (F = 110, 104 and 99.5, respectively). Shiny white streaks was the only dermoscopic parameter to obtain satisfactory concordance value. Gender was not a discriminant factor. The specific statistical weight of clinical and personal data (ie, "patient's age" and "lesion diameter") surpassed those of atypical dermoscopic features.

CONCLUSIONS:

The objective clinical and personal data collected here could supply a fundamental contribution in the correct diagnosis of equivocal MSLs and should be included in diagnostic algorithms along with significant dermoscopic features (ie, atypical network, blue-white veil, and shiny white streaks).

Aumento de la incidencia de léntigo maligno y melanoma léntigo maligno en Cataluña.

Matas-Nadal C  Malvehy J , Ferreres JR , Boada A , Bodet D , Segura S , Salleras M , Azon A , Bel-Pla S , Bigata X, Campoy A , Curcó N , Dalmau J , Formigon M , Gonzalez A , Just M , Llistosella E, Nogues ME , Pedragosa R , Pujol JA , Sabat M , Smandia JA , Zaballos P, Puig S, Martí RM .

Resumen

FONDO:

Recientes estudios epidemiológicos sugieren que los datos anteriores en los que el melanoma de diseminación superficial fue con mucho el subtipo más común de melanoma pueden no reflejar los patrones actuales de exposición al sol u otros factores de riesgo más involucrados en otros subtipos de melanoma como lentigo maligno (LM) o lentigo maligno melanoma ( LMM).

MÉTODOS:

Para medir la situación actual en nuestro país, se registraron todos los casos de LM y LMM diagnosticados en 23 hospitales de Cataluña, desde el 2000 al 2007.

RESULTADOS:

Aunque para el período global, LM / LMM representó solo el 8,4% de los casos, se observó una tendencia creciente en este porcentaje durante todo el período del estudio (del 6,9% [27 casos] en 2000 al 13,1% [94 casos] en 2007). Además, se observó una incidencia creciente de LM / LMM, especialmente en áreas con exposición crónica al sol (85.5% que involucra la región de la cabeza y el cuello). Durante los 8 años del registro, el grosor medio de Breslow de LMM se mantuvo estable. Sin embargo, el aumento en el número de casos de LM (in situ) fue significativamente mayor que el aumento de los invasores.

CONCLUSIONES:

Una observación importante a partir de estos datos es que el envejecimiento de la población y los patrones actuales de exposición al sol podrían seguir aumentando la incidencia de LM / LMM, que puede convertirse en un importante problema de salud pública, sobre los otros subtipos histológicos. Para establecer medidas preventivas primarias o secundarias para la población de riesgo LM / LMM, es imperativo resaltar la importancia del daño solar crónico como factor de riesgo de melanoma, y ​​no solo de quemaduras solares, que se aborda con mayor frecuencia en las campañas de prevención del melanoma.

Fuente: PubMed

Increasing incidence of lentigo maligna and lentigo maligna melanoma in Catalonia

Abstract

BACKGROUND:

Recent epidemiological studies suggest that past data where superficial spreading melanoma was by far the most common subtype of melanoma may not reflect current patterns of sun exposure or other risk factors more involved in other subtypes of melanoma as lentigo maligna (LM) or lentigo maligna melanoma (LMM).

METHODS:

In order to measure the current situation in our country, all cases of LM and LMM diagnosed in 23 hospitals in Catalonia, from 2000 to 2007, were recorded.

RESULTS:

Although for the global period LM/LMM represented only 8.4% of cases, an increasing trend in this percentage was observed throughout the study period (from 6.9% [27 cases] in 2000 to 13.1% [94 cases] in 2007). Also, an increasing incidence of LM/LMM was observed, especially in chronically sun-exposed areas (85.5% involving the head and neck region). During the 8 years of the registry, the mean Breslow thickness of LMM remained stable. However, the increase in the number of LM (in situ) cases was significantly higher than the increase of the invasive ones.

CONCLUSIONS:

An important observation from this data is that aging of population and current sun exposure patterns could keep increasing the incidence of LM/LMM, which may become an important public healthcare problem, over the other histological subtypes. In order to establish primary or secondary preventive measures to the LM/LMM risk-population, it is imperative to highlight the importance of chronic sun damage as a melanoma risk factor, and not only sunburn, most commonly addressed in melanoma prevention campaigns.

Eficacia de nuevos regímenes de inmunoterapia en pacientes con melanoma metastásico con mutaciones de CDKN2A en la línea germinal .

Helgadottir H , Ghiorzo P , van Doorn R , Puig S , Levin M , Kefford R , Lauss M , Queirolo P , Pastorino L , Kapiteijn E , Potrony M , Carrera C , Olsson H , Höiom V , Jönsson G 

Resumen

FONDO:

La mutación heredada de CDKN2A es un fuerte factor de riesgo para el melanoma cutáneo. Además, se ha encontrado que los portadores tienen mala supervivencia específica para el melanoma. En este estudio, se evaluaron las respuestas a nuevos agentes de inmunoterapia en portadores de mutación CDKN2A con melanoma metastásico.

MÉTODOS:

Los portadores de la mutación CDKN2A que han desarrollado un melanoma metastásico y se han sometido a tratamientos de inmunoterapia se identificaron entre los portadores incluidos en estudios de seguimiento para el melanoma familiar. Las respuestas de los portadores se compararon con las respuestas informadas en ensayos clínicos de fase III para los inhibidores de CTLA-4 y PD-1. De los conjuntos de datos disponibles al público, los melanomas con mutación somática de CDKN2A se analizaron para determinar la asociación con la carga mutacional del tumor.

RESULTADOS:

Once de los 19 portadores (58%) respondieron a la terapia, una frecuencia significativamente mayor que la observada en los ensayos clínicos (p = 0.03, prueba binomial contra una tasa esperada del 37%). Además, 6 de los 19 portadores (32%) tuvieron una respuesta completa, una frecuencia significativamente mayor que la observada en los ensayos clínicos (p = 0,01, prueba binomial frente a una tasa esperada del 7%). En 118 melanomas con mutaciones somáticas de CDKN2A , se observaron números totales significativamente mayores de mutaciones en comparación con 761 melanomas sin mutación de CDKN2A (prueba de Wilcoxon, p <0,001).

CONCLUSIÓN:

Los pacientes con melanoma mutado CDKN2A pueden tener mejores respuestas de inmunoterapia debido al aumento de la carga mutacional del tumor, lo que resulta en más neoantígenos y respuestas inmunitarias antitumorales más fuertes.

Fuente: PubMed

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30291219

Efficacy of novel immunotherapy regimens in patients with metastatic melanoma with germline CDKN2A mutations.

Abstract

BACKGROUND:

Inherited CDKN2A mutation is a strong risk factor for cutaneous melanoma. Moreover, carriers have been found to have poor melanoma-specific survival. In this study, responses to novel immunotherapy agents in CDKN2A mutation carriers with metastatic melanoma were evaluated.

METHODS:

CDKN2A mutation carriers that have developed metastatic melanoma and undergone immunotherapy treatments were identified among carriers enrolled in follow-up studies for familial melanoma. The carriers' responses were compared with responCDKN2A mutation were analysed for association with tumour mutational load.

ses reported in phase III clinical trials for CTLA-4 and PD-1 inhibitors. From publicly available data sets, melanomas with somatic

RESULTS:

Eleven of 19 carriers (58%) responded to the therapy, a significantly higher frequency than observed in clinical trials (p=0.03, binomial test against an expected rate of 37%). Further, 6 of the 19 carriers (32%) had complete response, a significantly higher frequency than observed in clinical trials (p=0.01, binomial test against an expected rate of 7%). In 118 melanomas with somatic CDKN2A mutations, significantly higher total numbers of mutations were observed compared with 761 melanomas without CDKN2A mutation (Wilcoxon test, p<0.001).

CONCLUSION:

Patients with CDKN2A mutated melanoma may have improved immunotherapy responses due to increased tumour mutational load, resulting in more neoantigens and stronger antitumorous immune responses.

Urticaria solar: epidemiología y fenotipos clínicos en una serie española de 224 pacientes.

Pérez-Ferriols A , Barnadas M , Gardeazábal J , de Argila D , Carrascosa JM , Aguilera P , Giménez-Arnau A , Rodríguez-Granados T , de Gálvez MV , Aguilera J ;

Resumen

FONDO:

La urticaria solar es una urticaria crónica inducible también clasificada como dermatosis idiopática. El objetivo de este trabajo es definir las características fenotípicas de la urticaria solar y evaluar su incidencia.

MATERIAL Y MÉTODO:

Este fue un estudio retrospectivo multicéntrico en el que se recopilaron datos sobre la epidemiología y las características clínicas, fotobiológicas, de laboratorio y terapéuticas de la urticaria solar.

RESULTADOS:

Se incluyeron 224 pacientes (141 mujeres y 83 hombres) de 9 unidades de fotobiología. La edad media de los pacientes fue de 37,9 años (rango, 3-73 años). Se detectó una historia de atopia en el 26,7%, y la presentación más frecuente fue la rinitis alérgica (16,5%). Los signos clínicos se limitaron a áreas expuestas al sol en el 75,9% de los pacientes. El espectro de luz más comúnmente implicado fue solo la luz visible (31,7%), y en el 21% de los casos solo fue posible activar la urticaria solar con luz natural. Los tratamientos más utilizados por los expertos en fotobiología fueron los antihistamínicos orales (65,46%), seguidos de las diferentes formas de fototerapia (34%). La resolución completa se observó con mayor frecuencia en pacientes con urticaria solar activada exclusivamente por luz visible o natural, con diferencias estadísticamente significativas con respecto a otras longitudes de onda (p <0,05).

CONCLUSIONES:

Hemos presentado la serie más grande de urticaria solar publicada hasta la fecha. Los hallazgos epidemiológicos, clínicos y fotobiológicos confirman los datos informados previamente, aunque hubo una tasa particularmente alta de fotopruebas negativas en nuestra serie. La reactividad exclusivamente a la luz visible o natural se asoció con una mayor probabilidad de resolución. No se observó una tendencia creciente en la incidencia anual.

Fuente: PubMed

Solar urticaria: Epidemiology and clinical phenotypes in a Spanish series of 224 patients.

Abstract

BACKGROUND:

Solar urticaria is a chronic inducible urticaria also classified as an idiopathic dermatosis. The objective of this paper is to define the phenotypic characteristics of solar urticaria and to evaluate its incidence.

MATERIAL AND METHOD:

This was a retrospective multicenter study in which data were gathered on the epidemiology and clinical, photobiologic, laboratory, and therapeutic characteristics of solar urticaria.

RESULTS:

A total of 224 patients (141 women and 83 men) were included from 9 photobiology units. The mean age of the patients was 37.9 years (range, 3-73 years). A history of atopy was detected in 26.7%, and the most common presentation was allergic rhinitis (16.5%). Clinical signs were limited to sun-exposed areas in 75.9% of patients. The light spectrum most commonly implicated was visible light only (31.7%), and in 21% of cases it was only possible to trigger solar urticaria with natural light. The treatments most widely used by photobiology experts were oral antihistamines (65.46%), followed by different forms of phototherapy (34%). Complete resolution was observed most often in patients with solar urticaria triggered exclusively by visible or natural light, with statistically significant differences with respect to other wavelengths (P<.05). No increase in the annual incidence of solar urticaria was observed.

CONCLUSIONS:

We have presented the largest series of solar urticaria published to date. The epidemiological, clinical, and photobiologic findings confirm previously reported data, although there was a particularly high rate of negative phototests in our series. Reactivity exclusively to visible or natural light was associated with a higher probability of resolution. No increasing trend was observed in the annual incidence.