AURKA Overexpression Is Driven by FOXM1 and MAPK/ERK Activation in Melanoma Cells Harboring BRAF or NRAS Mutations: Impact on Melanoma Prognosis and Therapy

AURKA Overexpression Is Driven by FOXM1 and MAPK/ERK Activation in Melanoma Cells Harboring BRAF or NRAS Mutations: Impact on Melanoma Prognosis and Therapy

Abstract

The cell cycle-related genes AURKA and FOXM1 are overexpressed in melanoma. We show here that AURKA overexpression is associated with poor prognosis in three independent cohorts of melanoma patients and correlates with the presence of genomic amplification of AURKA locus and BRAF^V600E mutation. AURKA overexpression may also be driven by increased promoter activation through elements such as ETS and FOXM1 found within the 5' proximal promoter region. Activated MAPK/ERK signaling pathway mediates robust AURKA promoter activation, thereby knockdown of BRAF^V600E and ERK inhibition results in reduced AURKA transcription and expression. We show a positive correlation between FOXM1 and AURKA expression in three independent cohorts of melanoma patients. FOXM1 silencing decreases expression of AURKA and late cell cycle genes in melanoma cells. We further found that FOXM1 expression levels are significantly higher in tumors carrying the BRAF^V600E mutation compared with the wild-type BRAF (BRAF^wt). Accordingly, the knockdown of BRAF^V600E also reduces the expression of FOXM1 in BRAF^V600E cells. Moreover, Aurora kinase A and FOXM1 inhibition by either genetic knockdown or pharmacologic inhibitors impair melanoma growth and survival both in culture and in vivo, underscoring their therapeutic value for melanoma patients who fail to benefit from BRAF/MEK signaling inhibition.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28188776

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Ugly Duckling Sign as a Major Factor of Efficiency in Melanoma Detection

Importance:

Understanding the contribution of the ugly duckling sign (a nevus that is obviously different from the others in a given individual) in intrapatient comparative analysis (IPCA) of nevi may help improve the detection of melanoma.

Objectives:

To assess the agreement of dermatologists on identification of the ugly duckling sign and estimate the contribution of IPCA to the diagnosis of melanoma.

Design, Setting, and Participants:

The same 2089 digital images of the nevi of a sample of 80 patients (mean age, 42 years [range, 19-80 years]; 33 men and 47 women), as well as 766 dermoscopic images from a subset of 30 patients (mean age, 40 years [range, 21-75 years]; 12 men and 18 women), were randomly presented to the same 9 dermatologists for blinded assessment from September 22, 2011, to April 1, 2013. The first experiment was designed to mimic an IPCA situation, with images of all nevi of each patient shown to the dermatologists, who were asked to identify ugly duckling nevi (UDN). The second experiment was designed to mimic a lesion-focused analysis to identify morphologically suspicious nevi. Data analysis was conducted from November 1, 2012, to June 1, 2013.

Main Outcomes and Measures:

Number of nevi labeled UDN and morphologically suspicious nevi, specificity of lesion-focused analysis and IPCA, and number of nevi identified for biopsy.

Results:

Of the 2089 clinical images of nevi from 80 patients (median number of nevi per patient, 26 [range, 8-81]) and 766 dermoscopic images (median number of nevi per patient, 19 [range, 8-81]), all melanomas were labeled UDN and as morphologically suspicious nevi by the 9 dermatologists. The median number of UDN detected per patient was 0.8 among the clinical images of nevi (mean, 1.0; range, 0.48-2.03) and 1.26 among the dermoscopic images (mean, 1.4; range, 1.00-2.06). The propensity to consider more or fewer nevi as having ugly duckling signs was independent of the presentation (clinical or dermoscopic). The agreement among the dermatologists regarding UDN was lower with dermoscopic images (mean pairwise agreement, 0.53 for clinical images and 0.50 for dermoscopic images). The specificity of IPCA was 0.96 for clinical images and 0.95 for dermoscopic images vs 0.88 and 0.85, respectively, for lesion-focused analysis. When both IPCA and lesion-focused analyses were used, the number of nevi considered for biopsy was reduced by a factor of 6.9 compared with lesion-focused analysis alone.

Conclusions and Relevance:

Intrapatient comparative analysis is of major importance to the effectiveness of the diagnosis of melanoma. Introducing IPCA using the ugly duckling sign in computer-assisted diagnosis systems would be expected to improve performance.

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Proposed Technical Guidelines for the Acquisition of Clinical Images of Skin-Related Conditions.

Importance:

Standardizing dermatological imaging is important to improve monitoring of skin lesions and skin conditions, ensure the availability of high-quality images for teledermatology, and contribute to the development of a robust archive of skin images to be used for research.

Objective:

To provide guidelines for the clinical application of the Standards for Dermatological Imaging set forward by the ISIC.

Evidence Review:

The ISIC recommendations were developed through a hybrid Delphi methodology. The methods for achieving consensus have been described previously. The practical application of these recommendations was evaluated by 2 clinical photographers with expertise in skin imaging. Images corresponding to each recommendation were taken by a clinical photographer and provided as visual examples of how these recommendations can be implemented in clinical practice.

Results:

The Standards for Dermatological Imaging developed by the ISIC members could be followed in the clinical setting. Images showing appropriate lighting, background color, field of view, image orientation, focus and depth of field, resolution, and scale and color calibration were obtained by the clinical photographer, by following the detailed recommendations for regional, close-up and dermoscopic images.

Conclusions and Relevance:

Adhering to the recommendations is both feasible and achievable in practice. Adopting these Standards is the first step in achieving international standardization of skin imaging, with the potential to improve clinical outcomes and research activities.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28241182

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Prognostic role of the histological subtype of melanoma on the hands and feet in Caucasians.

PubMed

Prognostic role of the histological subtype of melanoma on the hands and feet in Caucasians.

Acral melanoma (AM) is associated with a poor prognosis in part because of delayed diagnosis, but probably also because of other intrinsic characteristics of location. The aim of this study was to review the specific characteristics and outcome of AM in Caucasians.

This was a cross-sectional retrospective clinical-pathological study of 274 patients identified with AM in the database of a referral unit in Europe from 1986 to 2010. The mean age of the patients was 56.6 (SD 17.7) years. 269 cases could be histologically classified and included in the study. In all, 222 (82.5%) were located on feet.

According to melanoma subtype, 165 (61.3%) were acral lentiginous melanoma (ALM), 84 (31.2%) were superficial spreading melanoma (SSM), and 20 (7.5%) were nodular melanoma (NM). SSM patients were characterized by female predominance (77.4%), younger age, and classic melanoma-risk phenotype (fair skin and multiple nevi). Among the 198 invasive cases with a mean follow-up of 56.2 months, the mean (SD) Breslow's thickness was 3.1 (3.6) mm, being 1.4 (1.4) mm in SSM, 3.5 (4.1) mm in ALM and 4.9 (2.9) mm in NM (P<0.001). Ulceration was present in 33.3%, 2.9% in SSM, 38.6% in ALM, and 76.9% in NM (P<0.001). A total of 29.3% relapsed (7.3% of SSM, 35% of ALM and 55% of NM) and 24.2% died because of AM.

In multivariate analysis, age at diagnosis, Breslow, and histopathological subtype were independent prognostic factors for both disease-free and AM-specific survival. The ALM and NM subtypes presented poorer outcome after weighting Breslow and age (P=0.02). Histological subtype of AM could have an impact on biological behavior, ALM and NM subtypes presenting a poorer prognosis after adjusting for age and Breslow's thickness.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28296711

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Patterns of distribution of giant congenital melanocytic nevi (GCMN): The 6B rule.

Patterns of distribution of giant congenital melanocytic nevi (GCMN): The 6B rule.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28325390

BACKGROUND:

Garment-related terms have been used to describe the pattern of distribution of giant congenital melanocytic nevi (GCMN).

OBJECTIVE:

We sought to describe patterns of distribution of GCMN and propose a classification scheme.

METHODS:

Photographic records of patients with GCMN from the Hospital Clinic of Barcelona were analyzed and a classification based on observed GCMN distribution patterns was created. The classification was independently applied by 8 observers to cases found in the literature. The interobserver agreement was assessed.

RESULTS:

Among 22 patients we observed 6 repeatable patterns of distribution of GCMN, which we termed the "6B": bolero (involving the upper aspect of the back, including the neck), back (on the back, without involvement of the buttocks or shoulders), bathing trunk (involving the genital region and buttocks), breast/belly (isolated to the chest or abdomen without involvement of bolero or bathing trunk distributions), body extremity (isolated to extremity), and body (both bolero and bathing trunk involvement). Our literature search found 113 cases of GCMN, which we were able to classify into 1 of the 6B patterns with an overall kappa of 0.89.

LIMITATIONS:

Some patterns occur infrequently with a dearth of images available for analysis.

CONCLUSIONS:

The anatomic distribution of GCMN occurs in 6 recognizable and repeatable patterns.

 

#josepmalvehy #susanapuig #congenitalmelanocytic

El carcinoma de célula de Merkel

El carcinoma de células de Merkel (CCM) es un tipo raro de cáncer de piel, que afecta solamente a unos pocos miles de personas cada año, en comparación con las decenas de miles que padecen melanoma. Pero si bien puede no ser tan común como otros cánceres de piel, es altamente agresivo y a menudo mortal, y también se está volviendo más común, según una nueva investigación publicada en el Journal of the American Academy of Dermatology y presentada en la reunión anual de la American Academy of Dermatology, en San Diego #AAD18.

El CCM se asocia con el virus del polioma de la célula de Merkel, que es bastante común, y que a menudo se encuentra en la piel humana normal y las superficies que con frecuencia se tocan. La gran mayoría de las personas no desarrollan CCM después de la exposición al virus, explica, pero si el sistema inmune de alguien no está funcionando bien debido a la edad avanzada u otros factores, esa persona puede ser más propensa a desarrollar el CCM después de contraerlo.

El CCM también se asocia con la exposición sin protección a la luz ultravioleta, un factor de riesgo para todos los tipos de cáncer de piel. Debido a que la enfermedad probablemente esté ligada a la exposición acumulativa con el tiempo.

Al igual que otros #cánceresdepiel, el #CCM tiene el mejor pronóstico cuando se detecta temprano. Si bien la enfermedad se puede tratar con éxito en sus etapas iniciales, es un cáncer altamente agresivo, que probablemente crezca rápido y haga metástasis. Aunque los tratamientos de inmunoterapia que surgieron en los últimos años han mejorado enormemente las tasas de supervivencia con respecto a los tratamientos de quimioterapia previos, el CCM metastásico aún tiene un alto potencial de ser fatal, dice, lo que hace que la detección temprana sea especialmente vital.

 El CCM no aparece en la piel como un lunar oscuro, como el #melanoma. En cambio, aparece como un bulto firme que es rojo, morado o de color de piel. Algunas personas pueden confundir al CCM con un quiste o una foliculitis,  pero las lesiones del CCM generalmente no son como los bultos causados por estas otras afecciones. Además,  el CCM tiende a crecer rápidamente.

Fuente: Redacción Médica

#carcinoma #melanoma #cancerdepiel #AAD18 #CCM #celulademerkel

¿Que es la inmunoterapia?

La #inmunoterapia ejerce su acción antitumoral estimulando la respuesta inmunológica de los pacientes frente al cáncer, a diferencia de los tratamientos clásicos, que atacan directamente al tumor. Esto implica una serie de ventajas y características de esta novedosa estrategia.

Su principal ventaja es su capacidad de controlar el tumor durante periodos muy largos de tiempo en un determinado porcentaje de pacientes, que varía según el tipo de cáncer. En algunos pacientes con tumores que antes se consideraban incurables, en este momento se están consiguiendo supervivencias muy prolongadas, incluso de años.

En la actualidad, la inmunoterapia con anticuerpos que bloquean los receptores PD-1 o la acción sobre estos receptores de la proteína PD-L1 ha demostrado eficacia frente a un gran número de tumores, incluyendo entre otros el #melanoma, los cánceres de pulmón, riñón, vejiga, estómago, hígado, cabeza y cuello y algunos tumores ginecológicos y linfomas. En un principio su utilización se limitaba a pacientes en los que había fracasado el tratamiento convencional, habitualmente con quimioterapia, pero en pacientes con algunos tipos de tumores, como el #melanoma o algunos cánceres de pulmón, ya se considera el tratamiento de primera elección.
Este tipo de inmunoterapia ha demostrado ser eficaz como tratamiento adyuvante (es decir, para prevenir reapariciones del tumor en pacientes en los que se ha extirpado completamente la enfermedad mediante cirugía, pero en los que puede existir enfermedad microscópica) en pacientes con melanoma. También mejora el control del tumor en pacientes con cáncer de pulmón en estadios localmente avanzados tratados previamente con quimioterapia y radioterapia. Varios estudios en marcha determinarán si estos fármacos también tienen un valor como tratamiento adyuvante en otros tumores, como el cáncer de pulmón, de vejiga o de riñón.

Estos tratamientos suelen administrase por vía intravenosa y su toxicidad suele ser menor que la de los tratamientos convencionales, como la quimioterapia. No obstante, entre un 5-15% de los pacientes pueden desarrollar toxicidades relevantes, que suelen deberse a la activación del sistema inmunológico contra el propio organismo del paciente. Los órganos más frecuentemente afectados por estas reacciones son: el pulmón ("neumonitis”), que se manifiesta en forma de tos y dificultad para respirar; y el tubo digestivo (“colitis”), que se presenta como diarrea. Cuando se utilizan como fármacos únicos, que es lo más habitual hoy en día, la toxicidad no suele ser un problema importante. No obstante, cuando se emplean de forma combinada, su frecuencia y severidad es mayor. Por ello, es necesario que estos pacientes sean controlados por equipos médicos especializados.

Nuevas estrategias de inmunoterapia
A pesar de estos resultados, queda mucho camino por recorrer, dado que en la actualidad sólo se benefician de estos tratamientos entre el 40-60% de los pacientes con melanoma y entre el 10 y el 30% de los pacientes con otros tipos de tumores. Algunas de las principales estrategias en desarrollo para mejorar la eficacia de la inmunoterapia son:

- Inmunoterapia de combinación: durante el desarrollo de un tumor se pueden alterar varias fases de la respuesta inmunológica. Por tanto, la utilización simultánea de dos o más tratamientos de inmunoterapia es una de las estrategias más empleadas para aumentar la eficacia antitumoral. Las combinaciones de inmunoterapia han demostrado una actividad importante en pacientes con #melanoma y cáncer renal. Los principales mecanismos de acción de los fármacos que se utilizan para estas combinaciones son: activar directamente la respuesta inmunológica; desbloquear la inhibición de la respuesta inmunológica producida por muchos tumores; o proporcionar elementos fundamentales para desencadenar la respuesta inmunológica, como antígenos o células del sistema inmunológico

- Nuevas vacunas: las vacunas antitumorales consisten en administrar al paciente antígenos del tumor (pequeños fragmentos del mismo, normalmente proteínas), para que el sistema inmunológico los reconozca y ponga así en marcha la respuesta inmune antitumoral. Las modernas técnicas de biología molecular han permitido avanzar mucho en los procesos de selección de los antígenos con mayores posibilidades de desencadenar estas respuestas y, por ello, ésta es una de las vías más esperanzadoras para el desarrollo de nuevos tratamientos de inmunoterapia.
Además, algunas vacunas frente a enfermedades infecciosas pueden conferir un alto grado de protección frente a los tumores asociados a las mismas (por ejemplo: virus del papiloma humano, asociado al cáncer de cérvix, o virus de la hepatitis B, asociada al #hepatocarcinoma). La vacunación frente a estas infecciones virales reduce de forma dramática la incidencia de los tumores asociados.

- Células CAR-T (Chimeric Antigen Receptor, o receptor antigénico quimérico): consiste en extraer las células inmunológicas del paciente; procesarlas en el laboratorio para que expresen un antígeno que reconozca de forma específica a las células tumorales; y volverlas a administrar al paciente, para que ataquen al tumor. Esta estrategia está teniendo una eficacia considerable en pacientes con algunos tipos de leucemia, aunque su utilización en pacientes con tumores sólidos parece más complicada. Además, se asocia a toxicidades relevantes, aunque la mayoría pueden controlarse con cuidados médicos especializados.

http://www.diagnosisdermatologica.com/es/cancer-cutaneo