Anormalidades genéticas en nevus congénitos de grandes a gigantes: más allá de las mutaciones NRAS.

Martins da Silva V , Martinez-Barrios E , Tell-Martí G , Dabad M , Carrera C , Aguilera P , Brualla D , Esteve-Codina A , Vicente A , Puig S , Puig- Butillé JA , Malvehy J

Resumen

Los nevus melanocíticos congénitos grandes y gigantes (CMN, por sus siglas en inglés) son lesiones melanocíticas poco comunes causadas en su mayoría por la alteración NZ postcigótica. La caracterización molecular generalmente se centra en los genes NRAS y BRAF en una muestra única de biopsia del CMN. Sin embargo, los CMN grandes / gigantes pueden exhibir diferencias fenotípicas entre áreas distintas, y los pacientes difieren en características tales como la presencia de múltiples CMN o lesiones similares a spilus. 

En este documento, hemos caracterizado una serie de 21 CMN grandes / gigantes que incluyen pacientes con nevus tipo spilus (9/21 pacientes, 42.8%). En total, se analizaron 53 muestras de biopsias congeladas frescas correspondientes a 40 áreas caracterizadas fenotípicamente de CMN grandes / gigantes y 13 lesiones satélites con un panel multigénico y secuenciación de ARN. La detección mutacional mostró mutaciones en el 76,2% (16/21) de CMN grandes / gigantes. Se encontró una mutación NRAS en el 57,1% (12/21) de los pacientes, y las mutaciones en otros genes como BRAF, KRAS, APC y MET se detectaron en el 14,3% (3/21) de los pacientes. La secuenciación de ARN mostró la transcripción de fusión ZEB2-ALK y SOX5-RAF1 en CMN grande / gigante de dos pacientes sin mutaciones sin sentido. Ambas alteraciones no se detectaron en la piel no afectada y se detectaron en diferentes áreas de la piel afectada. Estos hallazgos sugieren que CMN grande / gigante puede resultar de eventos moleculares distintos además de mutaciones NRAS, incluidas mutaciones puntuales y transcripciones de fusión.

Fuente: PubMed

Genetic Abnormalities in Large to Giant Congenital Nevi: Beyond NRAS Mutations.

Abstract

Large and giant congenital melanocytic nevi (CMN) are rare melanocytic lesions mostly caused by postzygotic NRAS alteration. Molecular characterization is usually focused on NRAS and BRAF genes in a unique biopsy sample of the CMN. However, large/giant CMN may exhibit phenotypic differences among distinct areas, and patients differ in features such as presence of multiple CMN or spilus-like lesions. Herein, we have characterized a series of 21 large/giant CMN including patients with spilus-type nevi (9/21 patients, 42.8%). Overall, 53 fresh frozen biopsy samples corresponding to 40 phenotypically characterized areas of large/giant CMNs and 13 satellite lesions were analyzed with a multigene panel and RNA sequencing. Mutational screening showed mutations in 76.2% (16/21) of large/giant CMNs. A NRAS mutation was found in 57.1% (12/21) of patients, and mutations in other genes such as BRAF, KRAS, APC, and MET were detected in 14.3% (3/21) of patients. RNA sequencing showed the fusion transcript ZEB2-ALK and SOX5-RAF1 in large/giant CMN from two patients without missense mutations. Both alterations were not detected in unaffected skin and were detected in different areas of affected skin. These findings suggest that large/giant CMN may result from distinct molecular events in addition to NRAS mutations, including point mutations and fusion transcripts.

Eficacia de nuevos regímenes de inmunoterapia en pacientes con melanoma metastásico con mutaciones de CDKN2A en la línea germinal .

Helgadottir H , Ghiorzo P , van Doorn R , Puig S , Levin M , Kefford R , Lauss M , Queirolo P , Pastorino L , Kapiteijn E , Potrony M , Carrera C , Olsson H , Höiom V , Jönsson G 

Resumen

FONDO:

La mutación heredada de CDKN2A es un fuerte factor de riesgo para el melanoma cutáneo. Además, se ha encontrado que los portadores tienen mala supervivencia específica para el melanoma. En este estudio, se evaluaron las respuestas a nuevos agentes de inmunoterapia en portadores de mutación CDKN2A con melanoma metastásico.

MÉTODOS:

Los portadores de la mutación CDKN2A que han desarrollado un melanoma metastásico y se han sometido a tratamientos de inmunoterapia se identificaron entre los portadores incluidos en estudios de seguimiento para el melanoma familiar. Las respuestas de los portadores se compararon con las respuestas informadas en ensayos clínicos de fase III para los inhibidores de CTLA-4 y PD-1. De los conjuntos de datos disponibles al público, los melanomas con mutación somática de CDKN2A se analizaron para determinar la asociación con la carga mutacional del tumor.

RESULTADOS:

Once de los 19 portadores (58%) respondieron a la terapia, una frecuencia significativamente mayor que la observada en los ensayos clínicos (p = 0.03, prueba binomial contra una tasa esperada del 37%). Además, 6 de los 19 portadores (32%) tuvieron una respuesta completa, una frecuencia significativamente mayor que la observada en los ensayos clínicos (p = 0,01, prueba binomial frente a una tasa esperada del 7%). En 118 melanomas con mutaciones somáticas de CDKN2A , se observaron números totales significativamente mayores de mutaciones en comparación con 761 melanomas sin mutación de CDKN2A (prueba de Wilcoxon, p <0,001).

CONCLUSIÓN:

Los pacientes con melanoma mutado CDKN2A pueden tener mejores respuestas de inmunoterapia debido al aumento de la carga mutacional del tumor, lo que resulta en más neoantígenos y respuestas inmunitarias antitumorales más fuertes.

Fuente: PubMed

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30291219

Efficacy of novel immunotherapy regimens in patients with metastatic melanoma with germline CDKN2A mutations.

Abstract

BACKGROUND:

Inherited CDKN2A mutation is a strong risk factor for cutaneous melanoma. Moreover, carriers have been found to have poor melanoma-specific survival. In this study, responses to novel immunotherapy agents in CDKN2A mutation carriers with metastatic melanoma were evaluated.

METHODS:

CDKN2A mutation carriers that have developed metastatic melanoma and undergone immunotherapy treatments were identified among carriers enrolled in follow-up studies for familial melanoma. The carriers' responses were compared with responCDKN2A mutation were analysed for association with tumour mutational load.

ses reported in phase III clinical trials for CTLA-4 and PD-1 inhibitors. From publicly available data sets, melanomas with somatic

RESULTS:

Eleven of 19 carriers (58%) responded to the therapy, a significantly higher frequency than observed in clinical trials (p=0.03, binomial test against an expected rate of 37%). Further, 6 of the 19 carriers (32%) had complete response, a significantly higher frequency than observed in clinical trials (p=0.01, binomial test against an expected rate of 7%). In 118 melanomas with somatic CDKN2A mutations, significantly higher total numbers of mutations were observed compared with 761 melanomas without CDKN2A mutation (Wilcoxon test, p<0.001).

CONCLUSION:

Patients with CDKN2A mutated melanoma may have improved immunotherapy responses due to increased tumour mutational load, resulting in more neoantigens and stronger antitumorous immune responses.

AURKA Overexpression Is Driven by FOXM1 and MAPK/ERK Activation in Melanoma Cells Harboring BRAF or NRAS Mutations: Impact on Melanoma Prognosis and Therapy

AURKA Overexpression Is Driven by FOXM1 and MAPK/ERK Activation in Melanoma Cells Harboring BRAF or NRAS Mutations: Impact on Melanoma Prognosis and Therapy

Abstract

The cell cycle-related genes AURKA and FOXM1 are overexpressed in melanoma. We show here that AURKA overexpression is associated with poor prognosis in three independent cohorts of melanoma patients and correlates with the presence of genomic amplification of AURKA locus and BRAF^V600E mutation. AURKA overexpression may also be driven by increased promoter activation through elements such as ETS and FOXM1 found within the 5' proximal promoter region. Activated MAPK/ERK signaling pathway mediates robust AURKA promoter activation, thereby knockdown of BRAF^V600E and ERK inhibition results in reduced AURKA transcription and expression. We show a positive correlation between FOXM1 and AURKA expression in three independent cohorts of melanoma patients. FOXM1 silencing decreases expression of AURKA and late cell cycle genes in melanoma cells. We further found that FOXM1 expression levels are significantly higher in tumors carrying the BRAF^V600E mutation compared with the wild-type BRAF (BRAF^wt). Accordingly, the knockdown of BRAF^V600E also reduces the expression of FOXM1 in BRAF^V600E cells. Moreover, Aurora kinase A and FOXM1 inhibition by either genetic knockdown or pharmacologic inhibitors impair melanoma growth and survival both in culture and in vivo, underscoring their therapeutic value for melanoma patients who fail to benefit from BRAF/MEK signaling inhibition.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28188776

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