Eficacia de nuevos regímenes de inmunoterapia en pacientes con melanoma metastásico con mutaciones de CDKN2A en la línea germinal .

Helgadottir H , Ghiorzo P , van Doorn R , Puig S , Levin M , Kefford R , Lauss M , Queirolo P , Pastorino L , Kapiteijn E , Potrony M , Carrera C , Olsson H , Höiom V , Jönsson G 

Resumen

FONDO:

La mutación heredada de CDKN2A es un fuerte factor de riesgo para el melanoma cutáneo. Además, se ha encontrado que los portadores tienen mala supervivencia específica para el melanoma. En este estudio, se evaluaron las respuestas a nuevos agentes de inmunoterapia en portadores de mutación CDKN2A con melanoma metastásico.

MÉTODOS:

Los portadores de la mutación CDKN2A que han desarrollado un melanoma metastásico y se han sometido a tratamientos de inmunoterapia se identificaron entre los portadores incluidos en estudios de seguimiento para el melanoma familiar. Las respuestas de los portadores se compararon con las respuestas informadas en ensayos clínicos de fase III para los inhibidores de CTLA-4 y PD-1. De los conjuntos de datos disponibles al público, los melanomas con mutación somática de CDKN2A se analizaron para determinar la asociación con la carga mutacional del tumor.

RESULTADOS:

Once de los 19 portadores (58%) respondieron a la terapia, una frecuencia significativamente mayor que la observada en los ensayos clínicos (p = 0.03, prueba binomial contra una tasa esperada del 37%). Además, 6 de los 19 portadores (32%) tuvieron una respuesta completa, una frecuencia significativamente mayor que la observada en los ensayos clínicos (p = 0,01, prueba binomial frente a una tasa esperada del 7%). En 118 melanomas con mutaciones somáticas de CDKN2A , se observaron números totales significativamente mayores de mutaciones en comparación con 761 melanomas sin mutación de CDKN2A (prueba de Wilcoxon, p <0,001).

CONCLUSIÓN:

Los pacientes con melanoma mutado CDKN2A pueden tener mejores respuestas de inmunoterapia debido al aumento de la carga mutacional del tumor, lo que resulta en más neoantígenos y respuestas inmunitarias antitumorales más fuertes.

Fuente: PubMed

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30291219

Efficacy of novel immunotherapy regimens in patients with metastatic melanoma with germline CDKN2A mutations.

Abstract

BACKGROUND:

Inherited CDKN2A mutation is a strong risk factor for cutaneous melanoma. Moreover, carriers have been found to have poor melanoma-specific survival. In this study, responses to novel immunotherapy agents in CDKN2A mutation carriers with metastatic melanoma were evaluated.

METHODS:

CDKN2A mutation carriers that have developed metastatic melanoma and undergone immunotherapy treatments were identified among carriers enrolled in follow-up studies for familial melanoma. The carriers' responses were compared with responCDKN2A mutation were analysed for association with tumour mutational load.

ses reported in phase III clinical trials for CTLA-4 and PD-1 inhibitors. From publicly available data sets, melanomas with somatic

RESULTS:

Eleven of 19 carriers (58%) responded to the therapy, a significantly higher frequency than observed in clinical trials (p=0.03, binomial test against an expected rate of 37%). Further, 6 of the 19 carriers (32%) had complete response, a significantly higher frequency than observed in clinical trials (p=0.01, binomial test against an expected rate of 7%). In 118 melanomas with somatic CDKN2A mutations, significantly higher total numbers of mutations were observed compared with 761 melanomas without CDKN2A mutation (Wilcoxon test, p<0.001).

CONCLUSION:

Patients with CDKN2A mutated melanoma may have improved immunotherapy responses due to increased tumour mutational load, resulting in more neoantigens and stronger antitumorous immune responses.

Urticaria solar: epidemiología y fenotipos clínicos en una serie española de 224 pacientes.

Pérez-Ferriols A , Barnadas M , Gardeazábal J , de Argila D , Carrascosa JM , Aguilera P , Giménez-Arnau A , Rodríguez-Granados T , de Gálvez MV , Aguilera J ;

Resumen

FONDO:

La urticaria solar es una urticaria crónica inducible también clasificada como dermatosis idiopática. El objetivo de este trabajo es definir las características fenotípicas de la urticaria solar y evaluar su incidencia.

MATERIAL Y MÉTODO:

Este fue un estudio retrospectivo multicéntrico en el que se recopilaron datos sobre la epidemiología y las características clínicas, fotobiológicas, de laboratorio y terapéuticas de la urticaria solar.

RESULTADOS:

Se incluyeron 224 pacientes (141 mujeres y 83 hombres) de 9 unidades de fotobiología. La edad media de los pacientes fue de 37,9 años (rango, 3-73 años). Se detectó una historia de atopia en el 26,7%, y la presentación más frecuente fue la rinitis alérgica (16,5%). Los signos clínicos se limitaron a áreas expuestas al sol en el 75,9% de los pacientes. El espectro de luz más comúnmente implicado fue solo la luz visible (31,7%), y en el 21% de los casos solo fue posible activar la urticaria solar con luz natural. Los tratamientos más utilizados por los expertos en fotobiología fueron los antihistamínicos orales (65,46%), seguidos de las diferentes formas de fototerapia (34%). La resolución completa se observó con mayor frecuencia en pacientes con urticaria solar activada exclusivamente por luz visible o natural, con diferencias estadísticamente significativas con respecto a otras longitudes de onda (p <0,05).

CONCLUSIONES:

Hemos presentado la serie más grande de urticaria solar publicada hasta la fecha. Los hallazgos epidemiológicos, clínicos y fotobiológicos confirman los datos informados previamente, aunque hubo una tasa particularmente alta de fotopruebas negativas en nuestra serie. La reactividad exclusivamente a la luz visible o natural se asoció con una mayor probabilidad de resolución. No se observó una tendencia creciente en la incidencia anual.

Fuente: PubMed

Solar urticaria: Epidemiology and clinical phenotypes in a Spanish series of 224 patients.

Abstract

BACKGROUND:

Solar urticaria is a chronic inducible urticaria also classified as an idiopathic dermatosis. The objective of this paper is to define the phenotypic characteristics of solar urticaria and to evaluate its incidence.

MATERIAL AND METHOD:

This was a retrospective multicenter study in which data were gathered on the epidemiology and clinical, photobiologic, laboratory, and therapeutic characteristics of solar urticaria.

RESULTS:

A total of 224 patients (141 women and 83 men) were included from 9 photobiology units. The mean age of the patients was 37.9 years (range, 3-73 years). A history of atopy was detected in 26.7%, and the most common presentation was allergic rhinitis (16.5%). Clinical signs were limited to sun-exposed areas in 75.9% of patients. The light spectrum most commonly implicated was visible light only (31.7%), and in 21% of cases it was only possible to trigger solar urticaria with natural light. The treatments most widely used by photobiology experts were oral antihistamines (65.46%), followed by different forms of phototherapy (34%). Complete resolution was observed most often in patients with solar urticaria triggered exclusively by visible or natural light, with statistically significant differences with respect to other wavelengths (P<.05). No increase in the annual incidence of solar urticaria was observed.

CONCLUSIONS:

We have presented the largest series of solar urticaria published to date. The epidemiological, clinical, and photobiologic findings confirm previously reported data, although there was a particularly high rate of negative phototests in our series. Reactivity exclusively to visible or natural light was associated with a higher probability of resolution. No increasing trend was observed in the annual incidence.

El càncer de pell, el més freqüent al món i cada cop amb més incidència

El càncer de pell és el més freqüent al món, segons l'OMS. Cada vegada té més incidència, perquè es diagnostica abans, però també augmenten les persones que arriben al metge quan ja estan en etapes avançades.

L'any 2016 es van diagnosticar 878 nous casos de melanoma a Catalunya. És el càncer de pell menys freqüent, però el més agressiu i amb pitjor pronòstic. 175 persones van morir

En 7 de cada 10 casos, els melanomes es deuen a un excés d'exposició als raigs solars, siguin naturals o artificials.

Més d'un miler d'especialistes de la pell estan reunits aquests dies a Barcelona. Hi coincideixen el congrés europeu i la trobada mundial. Durant 4 dies es presentaran els últims resultats en prevenció, diagnòstic precoç i tractaments.

Els experts calculen que la meitat de les persones més grans de 65 anys tindran com a mínim un càncer de pell, i el 25% desenvoluparan dos o més tumors malignes

La Dra Susana Puig recorda que el pronòstic sempre millora si el càncer es detecta en etapes inicials, i la prevenció és la clau per disminuir el risc de tenir-ne.

"Evitar, sobretot, les cremades solars, les exposicions al sol de pells clares, posar-se vermell, i bronzejar-se aquelles pells que no són brunes d'entrada i que, per tant, cada cop que s'intenten bronzejar es danyen."

Els perills de les cabines de sol artificial
L'exposició al sol és el principal causant de càncers de pell, però les cabines de sol artificial són també responsables d'un augment de casos.

L'Organització Mundial de la Salut les té catalogades com a carcinògenes i adverteixen que, com més jove s'és, més augmenta el risc de tenir un càncer de pell, especialment melanoma.

Les persones que tenen més risc són les de pell, ulls o cabells clars, les que tenen moltes pigues, les que es tracten amb immunosupressors o les que tenen antecedents familiars

http://www.ccma.cat/tv3/alacarta/telenoticies-migdia/tothom-hauria-dautoexplorar-se-la-pell-regulament/video/5796289/

Detección de melanoma desmoplásico con dermatoscopia y microscopía confocal de reflectancia.

Maher NG , Solinas A  , Scolyer RA  , Puig S , Pellacani G  , Guitera P .

Resumen

FONDO:

El melanoma desmoplásico (DM) con frecuencia se diagnostica de forma clínica y a menudo se asocia con melanoma in situ (MIS).

OBJETIVO:

Mejorar la detección de DM mediante dermatoscopia y microscopía confocal de reflectancia (RCM).

MÉTODOS:

Se realizó un análisis descriptivo de las características de dermatoscopia de DM y un estudio de casos y controles dentro de una población de melanoma para la evaluación de características de RCM utilizando datos obtenidos entre 2005 y 2015. Después de identificar retrospectivamente todos los casos de DM con datos de RCM durante el período de estudio (n = 16 ), se seleccionó un grupo de control de pacientes con melanoma sin DM con datos de RCM, en una proporción de al menos 3: 1. El grupo de control se emparejó por edad y ubicación del sitio del tumor primario, dividido en melanomas no invasores de DM (n = 27) y MIS (n = 27). Los melanomas invasivos se seleccionaron de acuerdo con los subtipos de melanoma asociados con los casos de DM. Los principales resultados fueron la frecuencia de las características específicas del melanoma en la dermatoscopia para la DM; y las razones de probabilidad de las características RCM para distinguir la DM de MIS y / o otros melanomas invasivos;

RESULTADOS:

Al menos una de las 14 características específicas del melanoma evaluadas en la dermatoscopia se encontró en el 100% de las DM (n = 15 DM con dermatoscopia). Los predictores de melanoma RCM conocidos se encontraron comúnmente en las DM, como las células pagetoides (100%) y la atipia celular (100%). La característica RCM de las células fusiformes en la dermis superficial fue más común en la DM en comparación con todo el grupo de control de melanoma (OR 3,82; IC del 95%: 1,01 a 14,90), y en particular en comparación con la MIS (OR 5,48; IC del 95%: 1,11-32,36) . Las células nucleadas en la dermis y el RCM se correlacionan con la inflamación dérmica también fueron características significativas de RCM que favorecen la DM en lugar de MIS, así como el melanoma invasivo en MIS.

CONCLUSIÓN:

La dermatoscopia y la RCM pueden ser herramientas útiles para la identificación de la DM. Ciertas características de RCM pueden ayudar a distinguir la DM de MIS y otros melanomas invasivos. Se justifican estudios más amplios.

Fuente: PubMed  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28573666

Detection of desmoplastic melanoma with dermoscopy and reflectance confocal microscopy.

Abstract

BACKGROUND:

Desmoplastic melanoma (DM) is frequently misdiagnosed clinically and often associated with melanoma in situ (MIS).

OBJECTIVE:

To improve the detection of DM using dermoscopy and reflectance confocal microscopy (RCM).

METHODS:

A descriptive analysis of DM dermoscopy features and a case-control study within a melanoma population for RCM feature evaluation was performed blindly, using data obtained between 2005 and 2015. After retrospectively identifying all DM cases with RCM data over the study period (n = 16), a control group of non-DM melanoma patients with RCM data, in a ratio of at least 3 : 1, was selected. The control group was matched by age and primary tumour site location, divided into non-DM invasive melanomas (n = 27) and MIS (n = 27). Invasive melanomas were selected according to the melanoma subtypes associated with the DM cases. The main outcomes were the frequency of melanoma-specific features on dermoscopy for DM; and the odds ratios of RCM features to distinguish DM from MIS and/or other invasive melanomas; or MIS from the combined invasive melanoma group.

RESULTS:

At least one of the 14 melanoma-specific features evaluated on dermoscopy was found in 100% of DMs (n = 15 DM with dermoscopy). Known RCM melanoma predictors were commonly found in the DMs, such as pagetoid cells (100%) and cell atypia (100%). The RCM feature of spindle cells in the superficial dermis was more common in DM compared with the entire melanoma control group (OR 3.82, 95% CI 1.01-14.90), and particularly compared to MIS (OR 5.48, 95% CI 1.11-32.36). Nucleated cells in the dermis and the RCM correlate of dermal inflammation were also significant RCM features favouring DM over MIS, as well as invasive melanoma over MIS.

CONCLUSION:

Dermoscopy and RCM may be useful tools for the identification of DM. Certain RCM features may help distinguish DM from MIS and other invasive melanomas. Larger studies are warranted.

Autores:

Carrera C, Scope A, Dusza SW, Argenziano G, Nazzaro G, Phan A, Tromme I, Rubegni P, Malvehy J, Puig S, Marghoob A.

Resumen

FONDO:

El conocimiento sobre el espectro morfológico del melanoma pediátrico (PM) es escaso, y esto puede contribuir en parte a retrasar la detección y tumores más gruesos.

OBJETIVO:

Analizar las características clínico-dermatoscópicas del PM.

MÉTODOS:

Estudio retrospectivo de 52 melanomas diagnosticados en pacientes antes de los 20 años.

RESULTADOS:

Sobre la base de sus características clínicas, dermatoscópicas e histopatológicas, el PM puede clasificarse como espitzoide o no espitzoide. Los melanomas no espitzoides (n = 37 [72,3%]) se presentaron en pacientes con una edad media de 16,3 años y se asociaron con un fenotipo de alto riesgo y un nevus preexistente (62,2%). Los melanomas espitzoides (n = 15 [27.7%]) se diagnosticaron en pacientes con una edad media de 12.5 años y fueron en su mayoría lesiones nuevas (73.3%) ubicadas en las extremidades (73.3%). Mientras que menos del 25% de los PM cumplieron con los criterios clínicos modificados de ABCD (amelanótica, hemorragia, uniformidad de color, de nueva aparición en cualquier diámetro), el 40% de los melanomas espitzoides sí lo hicieron. Se encontraron criterios de melanoma dermatoscópico en todos los casos. 

- Los melanomas no espitzoides tendían a ser multicomponentes (58,3%) o tenían patrones dermatoscópicos similares a nevus (25%). 

- Los melanomas espitzoides revelaron patrones vasculares atípicos con líneas blancas brillantes (46.2%) o un patrón espitzoide pigmentado atípico (30.8%). Hubo una buena correlación entre el subtipo de espitzoides histopatológicamente y dermatoscópicamente (κ = 0,66).

LIMITACIONES:

Un estudio retrospectivo sin reevaluación de hallazgos patológicos.

CONCLUSIÓN:

La dermatoscopia, además de los criterios clínicos de ABCD convencionales y modificados, ayuda a detectar los PM. La dermatoscopia ayuda a diferenciar espitzoides de melanomas no espitzoides.

Fuente: PubMed

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29024734

Caracterización clínica y dermatoscópica de los melanomas pediátricos y adolescentes: estudio multicéntrico de 52 casos.

Resumen

FONDO:

El conocimiento sobre el espectro morfológico del melanoma pediátrico (PM) es escaso, y esto puede contribuir en parte a retrasar la detección y tumores más gruesos.

OBJETIVO:

Analizar las características clínico-dermatoscópicas de la PM.

MÉTODOS:

Estudio retrospectivo de 52 melanomas diagnosticados en pacientes antes de los 20 años.

RESULTADOS:

Sobre la base de sus características clínicas, dermatoscópicas e histopatológicas, la MP puede clasificarse como espitzoide o no espitzoide. Los melanomas no espitzoides (n = 37 [72,3%]) se presentaron en pacientes con una edad media de 16,3 años (rango, 8-20) y se asociaron con un fenotipo de alto riesgo y un nevo preexistente (62,2%). Los melanomas espitzoides (n = 15 [27.7%]) se diagnosticaron en pacientes con una edad media de 12.5 años (rango, 2-19) y fueron en su mayoría lesiones de novo (73.3%) ubicadas en las extremidades (73.3%). Mientras que menos del 25% de las MP cumplieron con los criterios clínicos modificados de ABCD (amelanótica, hemorragia, uniformidad de color, de novo en cualquier diámetro), el 40% de los melanomas espitzoides sí lo hicieron. Se encontraron criterios de melanoma dermatoscópico en todos los casos. Los melanomas no espitzoides tendían a ser multicomponentes (58,3%) o tenían patrones dermatoscópicos similares a nevus (25%). Los melanomas espitzoides revelaron patrones vasculares atípicos con líneas blancas brillantes (46.2%) o un patrón espitzoide pigmentado atípico (30.8%). Hubo una buena correlación entre el subtipo de espitzoides histopatológicamente y dermatoscópicamente (κ = 0,66).

LIMITACIONES:

Un estudio retrospectivo sin reevaluación de hallazgos patológicos.

CONCLUSIÓN:

La dermatoscopia, además de los criterios clínicos de ABCD convencionales y modificados, ayuda a detectar la PM. La dermatoscopia ayuda a diferenciar espitzoides de melanomas no espitzoides.

Siete características no melanoma para descartar el melanoma facial.

Tschandl P1, Gambardella A, Boespflug A, Deinlein T, de Giorgi V, Kittler H, Lallas A, Malvehy J, Moscarella E, Puig S, Scalvenzi M, Thomas L, Zalaudek I, Alfano R, Argenziano G.

Resumen:

El melanoma facial es difícil de diagnosticar y las características dermatoscópicas a menudo son sutiles. Los patrones dermatoscópicos "no melanoma" pueden tener un valor diagnóstico comparable. En este estudio piloto, las lesiones faciales se recolectaron retrospectivamente, lo que resultó en un conjunto de casos de 339 melanomas y 308 no melanomas. 

Las lesiones se evaluaron para determinar la prevalencia (> 50% de la superficie lesional) de 7 características dermatoscópicas no melanoma: 

escamas, folículos blancos, eritema / vasos reticulares, líneas reticulares y / o curvas / huellas dactilares, color marrón sin estructura, demarcación aguda y clásicos criterios de queratosis seborreica. Los melanomas tuvieron un número menor de patrones no melanoma (p <0,001). La puntuación de una lesión sospechosa cuando no se encontró un patrón "no melanoma" prevaleciente, resultó en una sensibilidad del 88,5% y una especificidad del 66,9% para el diagnóstico de melanoma. La especificidad fue mayor para léntigo solar (78.8%) y queratosis seborreica (74.3%) y menor para queratosis actínica (61.4%) y queratosis liquenoide (25.6%). 

La evaluación de los patrones prevalentes de "no melanoma" puede proporcionar una sensibilidad ligeramente menor y una mayor especificidad en la detección de melanoma facial en comparación con las características malignas ya conocidas.

Fuente: PubMed

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28761960

Seven Non-melanoma Features to Rule Out Facial Melanoma.

Abstract

Facial melanoma is difficult to diagnose and dermatoscopic features are often subtle. Dermatoscopic non-melanoma patterns may have a comparable diagnostic value. In this pilot study, facial lesions were collected retrospectively, resulting in a case set of 339 melanomas and 308 non-melanomas. Lesions were evaluated for the prevalence (> 50% of lesional surface) of 7 dermatoscopic non-melanoma features: scales, white follicles, erythema/reticular vessels, reticular and/or curved lines/fingerprints, structureless brown colour, sharp demarcation, and classic criteria of seborrhoeic keratosis. Melanomas had a lower number of non-melanoma patterns (p< 0.001). Scoring a lesion suspicious when no prevalent non-melanoma pattern is found resulted in a sensitivity of 88.5% and a specificity of 66.9% for the diagnosis of melanoma. Specificity was higher for solar lentigo (78.8%) and seborrhoeic keratosis (74.3%) and lower for actinic keratosis (61.4%) and lichenoid keratosis (25.6%). Evaluation of prevalent non-melanoma patterns can provide slightly lower sensitivity and higher specificity in detecting facial melanoma compared with already known malignant features.

Características clínicas y dermoscópicas de los tumores melanocíticos inactivados BAP1 cutáneos: resultados de un estudio multicéntrico del caso-control por la Sociedad Internacional del Dermoscopia (IDS)

Abstracto 

Fondo: 

Múltiples BAP1 que inactivaron los tumores melanocíticos(BIMTs) se han asociado a un 

cáncer-síndrome familiar que implica mutaciones de la germinal en BAP1. 

Objetivos: 

Intentamos describir las características clínicas y dermoscopicas de BIMTs. 

Métodos: 

Estudio retrospectivo, multicéntrico, de casos y controles. Centros participantes, datos 

clínicos, imágenes dermoscopicas y datos histopatológicos del BIMTs biopsiados.

Comparamos las características dermoscopicas entre BIMTs y los controles. 

Resultados: 

El DataSet consistió de 48 BIMTs de 31 pacientes (22 hembras, mediana edad = 37 años), y 80 controles. Once pacientes tenían una mutación de la germinal BAP1. Clínicamente, la mayoría del BIMTs presentaban color rosado y pápulas en forma de cúpula (n = 24). 

Dermatoscópicamente 

identificamos 5 patrones: el rosado sin estructura con los puntos/glóbulos excéntricos 

irregulares (n = 14, 29,8%); rosado sin estructura con los recipientes 

periféricos (n = 10, 21,3%); 

rosado sin estructura (n = 7, 14,9%); red con elevadas áreas sin

estructura y color rosado(n = 7, 14,9%); y patrón globular (n = 4, 8,5%). 

Las estructuras con puntos/glóbulos excéntricos y aumento de patrón en red, fueron identificadas solamente en BIMT y eran más comunes en pacientes con las mutaciones de la germinal BAP1 (p < 0.0001 y p = 0.001,respectivamente).

Limitaciones: pequeño tamaño de muestra,diseño retrospectivo, ausencia de pruebas 
genéticas de la germinal en todos los pacientes.

Conclusión: 

Las pápulas en forma de cúpula con áreas sin estructura de color rosa y puntos/glóbulos 

irregulares periféricos o red deben elevar la sospecha de BIMT. 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30244062

Fuente: PubMed

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Abstract

BACKGROUND:

Multiple BAP-1 inactivated melanocytic tumors (BIMTs) have been associated with a familial cancer-syndrome involving germline mutations in BAP1.

OBJECTIVES:

We sought to describe the clinical and dermoscopic features of BIMTs.

METHODS:

Retrospective, multicenter, case-control study. Participating centers clinical data, dermoscopic images, and histopathological data of biopsy-proven BIMTs. We compared the dermoscopic features between BIMTs and controls.

RESULTS:

The dataset consisted of 48 BIMTs from 31 patients (22 females, median age=37 years), and 80 controls. Eleven patients had a BAP1 germline mutation. Clinically, most BIMTs presented as pink, dome-shaped papules (n=24). Dermoscopically, we identified 5 patterns: structureless pink-to-tan with irregular eccentric dots/globules (n=14, 29.8%); structureless pink-to-tan with a peripheral vessels (n=10, 21.3%); structureless pink-to-tan (n=7, 14.9%); network with raised, structureless, pink-to-tan areas (n=7, 14.9%); and globular pattern (n=4, 8.5%). The structureless with eccentric dots/globules pattern and network with raised structureless areas pattern were only identified in BIMT and were more common in patients with BAP1 germline mutations (p<0.0001 and p=0.001, respectively) LIMITATIONS: Small sample size, retrospective design, absence of germline genetic testing in all patients, inclusion bias towards more atypical-looking BIMTs.

CONCLUSION:

Dome-shaped papules with pink-to-tan structureless areas and peripheral irregular dots/globules or network should raise suspicion for BIMT.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30244062

Fuente: PubMed